一、先引入二甲胺基，再構(gòu)建十八烷氧基（胺化→醚化策略）

1. 制備 3 - 二甲胺基 - 1,2 - 丙二醇（關(guān)鍵中間體）

• 原料：3 - 氯 - 1,2 - 丙二醇（甘油的氯代衍生物，易得）、二甲胺（水溶液或氣體）、堿（如 NaOH、K?CO?）。

• 反應(yīng)原理：3 - 氯 - 1,2 - 丙二醇的 3 位氯原子（離去基團(tuán)）與二甲胺發(fā)生親核取代反應(yīng)（SN2），生成 3 - 二甲胺基 - 1,2 - 丙二醇。

• 條件：

• 溶劑：極性溶劑（如乙醇、水 - 乙醇混合液），促進(jìn)胺的溶解和離子型反應(yīng)。

• 溫度：50~80℃，回流反應(yīng) 4~8 小時(shí)（二甲胺過(guò)量，提高轉(zhuǎn)化率）。

• 后處理：蒸餾除去過(guò)量二甲胺，酸化（如 HCl）至中性，萃取（乙酸乙酯）或減壓蒸餾純化。

2. 1,2 位羥基的活化（引入離去基團(tuán)）

• 目的：將 3 - 二甲胺基 - 1,2 - 丙二醇的 1,2 位羥基轉(zhuǎn)化為更易離去的基團(tuán)（如甲磺酰基、對(duì)甲苯磺酰基），便于后續(xù)與十八烷氧基負(fù)離子反應(yīng)。

• 原料：3 - 二甲胺基 - 1,2 - 丙二醇、甲磺酰氯（MsCl）或?qū)妆交酋Ｂ龋═sCl）、堿（如吡啶、三乙胺，中和生成的酸）。

• 反應(yīng)：
  在無(wú)水二氯甲烷或 THF 中，0~5℃下滴加 MsCl（與羥基等摩爾），室溫反應(yīng) 2~4 小時(shí)，生成 1,2 - 二甲磺酰氧基 - 3 - 二甲胺基 - 丙烷（離去基團(tuán)為 - O Ms）。

• 注意：需嚴(yán)格無(wú)水，避免羥基水解；控制溫度防止磺酰氯分解。

3. 與十八烷醇的醚化反應(yīng)（構(gòu)建十八烷氧基）

• 原料：1,2 - 二甲磺酰氧基 - 3 - 二甲胺基 - 丙烷、十八烷醇（C??H??OH）、強(qiáng)堿（如 NaH、KH，用于生成烷氧基負(fù)離子）。

• 反應(yīng)原理：十八烷醇在強(qiáng)堿作用下生成十八烷氧基負(fù)離子（C??H??O?），作為親核試劑進(jìn)攻 1,2 位的磺酰氧基（離去基團(tuán)），發(fā)生 SN2 反應(yīng)生成醚鍵。

• 條件：

• 溶劑：極性非質(zhì)子溶劑（如 DMF、DMSO），增強(qiáng)負(fù)離子穩(wěn)定性，加速 SN2 反應(yīng)。

• 溫度：80~100℃，反應(yīng) 12~24 小時(shí)（十八烷醇過(guò)量 10%~20%，彌補(bǔ)位阻影響）。

• 后處理：加水淬滅過(guò)量強(qiáng)堿，萃取（石油醚或正己烷，溶解長(zhǎng)鏈產(chǎn)物），柱層析（硅膠柱，洗脫劑：石油醚 / 乙酸乙酯）純化，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

二、先構(gòu)建十八烷氧基，再引入二甲胺基（醚化→胺化策略）

1. 制備 1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷（醚鍵預(yù)構(gòu)建）

• 原料：1,2 - 丙二醇（或 1,2 - 二溴丙烷）、十八烷醇、酸催化劑（如濃硫酸、對(duì)甲苯磺酸）或強(qiáng)堿（如 NaH）。

• 反應(yīng)選擇：

• 若用 1,2 - 丙二醇：在酸性條件下與十八烷醇發(fā)生縮合反應(yīng)（脫水成醚），需控制溫度（110~130℃）和十八烷醇過(guò)量（避免單醚生成），生成 1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷。

• 若用 1,2 - 二溴丙烷：與十八烷醇鈉（十八烷醇 + NaH 制備）在 DMF 中反應(yīng)（80℃，8~12 小時(shí)），通過(guò)威廉姆森醚合成直接生成 1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷（溴離子為離去基團(tuán)，效率更高）。

2. 3 位羥基的鹵代活化

• 原料：1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷、鹵化試劑（如 PBr?、SOCl?）。

• 反應(yīng)：在無(wú)水yi醚或二氯甲烷中，1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷的 3 位羥基與 PBr?反應(yīng)（0~ 室溫，2~4 小時(shí)），生成 3 - 溴 - 1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷（溴為離去基團(tuán)）。

3. 3 位的胺化反應(yīng)（引入二甲胺基）

• 原料：3 - 溴 - 1,2 - 二 (十八烷氧基) 丙烷、二甲胺（過(guò)量，氣體或 33% 水溶液）、堿（如 K?CO?，中和生成的 HBr）。

• 條件：

• 溶劑：乙醇或 THF（溶解底物和胺），密封反應(yīng)瓶（防止二甲胺揮發(fā)）。

• 溫度：60~80℃，回流反應(yīng) 6~12 小時(shí)（二甲胺過(guò)量 2~3 倍，推動(dòng) SN2 反應(yīng)）。

• 后處理：蒸餾除去過(guò)量二甲胺和溶劑，殘余物用稀鹽酸溶解，堿化（NaOH）后用正己烷萃取，減壓蒸餾或重結(jié)晶（甲醇 / 正己烷混合溶劑）純化。

關(guān)鍵注意事項(xiàng)

1. 位阻影響：十八烷基鏈較長(zhǎng)（C??），位阻較大，需選擇高活性離去基團(tuán)（如甲磺酰基、溴）和極性非質(zhì)子溶劑（如 DMF），促進(jìn) SN2 反應(yīng)。

2. 無(wú)水條件：醚化和鹵代反應(yīng)需嚴(yán)格無(wú)水，避免羥基水解或試劑分解（如 NaH 遇水劇烈反應(yīng)）。

3. 純化方法：產(chǎn)物為長(zhǎng)鏈胺類(lèi)化合物，極性較低，可通過(guò)柱層析（硅膠，石油醚 / 乙酸乙酯梯度洗脫）或重結(jié)晶（利用其在極性溶劑中溶解度低的特性）純化。

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